Università Roma Tre

1. Introduzione alla Chimica Farmaceutica
Definizioni: Farmaco e medicinale. Storia. Ambiti della chimica farmaceutica e del ruolo del chimico farmaceutico nel moderno processo di scoperta e sviluppo dei farmaci. Origine dei farmaci: farmaci di origine naturale, farmaci di semisintesi, farmaci di sintesi, farmaci biotecnologici (cenni), terapie cellulari (cenni).
2. Nozioni essenziali di chimica organica e biochimica propedeutiche alla chimica farmaceutica
Chimica organica e biochimica per la chimica farmaceutica: riconoscimento dei gruppi funzionali, aminoacidi, basi azotate, zuccheri, strutture miste da strutture 2D e 3D, rappresentazione di molecole organiche in 1D, 2D e 3D. Proteomica e Genomica nel Drug Discovery. Struttura delle Macromolecole Proteiche e Nucleiche (struttura terziaria del DNA e struttura e funzioni dell’RNA).
3. Fase Farmaceutica e Farmacocinetica
Definizioni. Farmacocinetica: Vie di Somministrazione dei Farmaci (Enterale, Rettale, Parenterale, Topica), Assorbimento dei Farmaci (fattori chimici, fattori biologici). Assorbimento per Diffusione Passiva e per via orale (Regola di Lipinski). Distribuzione dei Farmaci. Biodisponibilità. Legame con le Proteine Plasmatiche. Metabolismo dei farmaci: Metabolismo di Primo Passaggio, Metabolismo di Fase I (Struttura e Reazioni dei Citocromi P450, Ciclo Ossidativo, Reazioni ossidative catalizzate da altri enzimi, Reazioni di Riduzione, Reazioni di Idrolisi, Attivazione Metabolica), Metabolismo di Fase II (Reazioni di Coniugazione, Cofattori di Coniugazione, Glucuronazione, Sulfoconiugazione, Coniugazione con Glutatione, Metilazione ed Acetilazione, Metabolismo della dopamina, Coniugazione Ippurica). Esempio di metabolismo di fase I e II: caso dell’aspirina, Stabilità Metabolica, Hard e Soft Drugs, Metabolismo dell’Agente Antivirale Indinavir. Eliminazione dei Farmaci.
4. Fase Farmacodinamica
Interazioni Farmaco/Macromolecola, Tipi di Interazione, Legami Covalenti, Legami Ionici, Interazioni ione-dipolo e dipolo-dipolo, Legami a Idrogeno, Charge-Transfer Complexes, Interazioni Idrofobiche, Interazioni cation-π, Halogen Bonding, Forze di Van der Waals o London, Interazione di non-legame, Determinazione Numerica delle Interazioni. Enzimi come bersagli di farmaci (tipi di inibitori, cinetica enzimatica). Recettori (classificazione, recettori orfani, progettazione di ligandi agonisti, antagonisti, agonisti parziali ed agonisti inversi, desensibilizzazione e sensibilizzazione, tolleranza e dipendenza, tipi e sottotipi recettoriale, affinità, efficacia e potenza). Acidi nucleici come bersagli di farmaci. Altri bersagli dei farmaci.
3. Scoperta e Sviluppo dei Farmaci (Drug Discovery and Development)
Identificazione del Prototipo (Hit), Hit to Lead, Lead Compounds. Ottimizzazione delle interazioni con il bersaglio. Relazioni Struttura-Attività (SAR). Identificazione di un farmacoforo. Strategie adottate nelle Progettazione di Farmaci (Variazione dei sostituenti, estensione della struttura, omologia lineare e ciclica, variazione della natura dei cicli, fusione di cicli, isosteri e bioisosteri, semplificazioni strutturali, irrigidimento della struttura, progettazione dei farmaci basata sulla struttura del sito d’interazione e modellistica molecolare, farmaci multibersaglio).
4. Antibatterici/Antibiotici
La cellula batterica. Classificazione in base al Meccanismo di Azione. Inibitori della Sintesi di Metaboliti. Inibitori della Sintesi dei Folati. Sulfamidici: Origine, Meccanismo di azione, Relazioni Struttura-Attività, Farmacocinetica, Applicazioni. Prontosil, Metabolismo del prontosil. Trimetoprim: Struttura, Meccanismo di Azione e associazione con sulfamidici. Inibitori della Biosintesi della Parete Batterica. Penicilline: Origine, Meccanismo di azione, Resistenza, Metodi di Preparazione delle Penicilline: 6-APA. [S], Relazioni Struttura-Attività, Analoghi strutturali della Penicillina. Benzilpenicillina (G). Fenossimetilpenicillina (V). Sensibilità agli acidi. Penicilline Acidoresistenti. Penicilline Resistenti alle Beta-Lattamasi (Meticillina, Nafcillina, Temocillina, Oxacillina, Cloxacillina, Flucloxacillina, Dicloxacillina). Penicilline ad Ampio Spettro di Azione (Penicillina N, Penicillina T, Ampicillina, Amoxicillina, Pivampicillina, Talampipicillina, Bacampicillina). Profarmaci delle Penicilline. Carbossipenicilline (Carbenicillina, Carfecillina, Indanil-carbenicillina, Ticarcillina). Ureidopenicilline (Azlocillina, Mezlocillina, Piperacillina). Aspetti Clinici. Cefalosporine: Storia e Generalità. Proprietà della Cefalosporina C e SAR. Metodi di Preparazione del 7-ACA [S] per la Sintesi delle Cefalosporine. Cefalosporine di Prima Generazione (Cefalotina, Cefaloridina, Cefalessina [Sintesi di Cefalosporine 3-Metilate], Cefazolina), di Seconda Generazione (Cefamicina C, Cefoxitima e ossimminocefalosporine [Cefuroxima], Ceftazidima), di Terza Generazione (Cefotassima, Ceftizossima, Ceftriazone), di Quarta Generazione (Cefepima, Cefpiroma), di Quinta Generazione (Ceftarolina, Fosamile di ceftarolina), Aspetti Clinici. Carbapenemi e Monobactami: Tienamicina, Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Nocardicina A, Aztreonam. Inibitori delle Beta-Lattamasi: Acido Clavulanico, Sulbactam, Tazobactam, Acidi Olivanici. Altri Inibitori della Parete Batterica: Informazioni Generali e Meccanismo di Azione. Cicloserina, Bacitracina, Glicopeptidi (Vancomicina). Inibitori della Biosintesi delle Proteine Batteriche. Aminoglicosidi: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Streptomicina, Gentamicina. Tetracicline: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Tetraciclina, Aureomicina, Doxiciclina, Demeclociclina. Cloramfenicolo: Informazioni Generali e Meccanismo di Azione. Macrolidi: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione. Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Telitromicina. Lincosamidi. Informazioni Generali, Meccanismo di Azione. Lincomicina, Clindamicina, clindamicina fosfato. Ossazolidinoni: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Linezolid, Radezolid. Farmaci che agiscono sulla trascrizione e sulla replicazione degli acidi nucleici. Chinoloni e fluorochinoloni. Informazioni Generali, Meccanismo di Azione, Relazioni Struttura-Attività ed Effetti Avversi. Acido Nalidixico, Enoxacina, Ciprofloxacina [S], Levofloxacina, Moxifloxacina, Besifloxacina. Rifamicine: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Rifamicina B, Rifampicina, Rifaximina.
5. Antivirali
Informazioni di carattere generale. Storia e Virus patogeni per l'uomo. Struttura dei virus e ciclo replicativo. Farmaci antivirali contro virus a DNA. Informazioni Generali, Meccanismo di azione, Strutture ed Aspetti Clinici. Aciclovir [S], Valaciclovir [S], Desciclovir, Ganciclovir [S], Valganciclovir, Penciclovir, Famciclovir, Cidofovir, Idoxuridina, Trifluridina, Vidarabina, Foscarnet. Farmaci contro virus ad RNA. Anti-HIV: Generalità, ciclo replicativo del virus e bersagli per i farmaci. Inibitori della trascrittasi inversa: Nucleosidici (NRTI). Meccanismo di azione, Strutture, Resistenza ed Aspetti Clinici. Zidovudina [S], Stavudina, Zalcitabina, Didanosina ed attivazione metabolica, Emtricitabina, Lamivudina, Abacavir ed attivazione metabolica, Adefovir dipivoxil, Tenofovir disoproxil ed attivazione mtabolica. Non Nucleosidici (NNRTI): Meccanismo di azione, Strutture, Resistenza ed Aspetti Clinici. Modello "butterfly-like”. Nevirapina, Efavirenz, Rilpivirina, Etravirina, Delavirdina. Inibitori della proteasi: Progettazione, Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Saquinavir, Ritonavir, Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Palinavir, Amprenavir, Darunavir, Atazanavir. Inibitori della integrasi e della fusione: Meccanismo di Azione, Strutture e Relazioni Struttura-Attività. Raltegravir, Enfurtivide, Maraviroc. Anti Influenza: Generalità, ciclo replicativo del virus e bersagli per i farmaci. Bloccanti del canale ionico: Meccanismo di Azione e Strutture. Adamantani (Amantidina, Rimantadina). Inibitori della neuramminidasi: Progettazione, Meccanismo di Azione, Strutture e Relazioni Struttura-Attività. Meccanismo di idrolisi dell’acido sialico. Zanamivir, Laninamivir, Oseltamivir. Anti-HCV: Generalità, ciclo replicativo del virus e bersagli per i farmaci. Boceprevir, Telaprevir, Narlaprevir, Setrobuvir. Agenti antivirali ad ampio spettro: Meccanismo di azione e Strutture. Ciclopentenil Citosina, 3-Deazaneplanocina A, Ribavirina. Interferoni.

6. Antifungini
Farmaci antimicotici e loro bersagli molecolari. Classi di farmaci utilizzati come antifungini e loro strutture. Echinocandine: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione, Relazioni Struttura-Attività, Resistenza. Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina. Antibiotici Polienici: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Anfotericina B, Nistatina. Biosintesi dell’ergosterolo. Antimicotici Azolici: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione, Relazioni Struttura-Attività e Resistenza. Imidazoli: Miconazolo [S], Tiaconazolo, Clotrimazolo, Ketoconazolo [S]. Triazoli: Fluconazolo [S], Itraconazolo, Voriconazolo, Posaconazolo [S], Ravuconazolo. Allilammine: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Terbinafina, Naftifina, Butenafina. Morfoline: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Amorolfina, Fenpropimorf. Inibitori della funzione dei microtubuli: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Griseofulvina. Inibitori della sintesi e della funzione del DNA/RNA: Informazioni Generali, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Flucitosina.
7. Antimicobatterici
Tipi di micobatteri patogeni per l'uomo. Tubercolosi: Implicazioni della tubercolosi nel mondo e storia degli antitubercolari. Selezione di ceppi resistenti MDR, XDR e TDR. Approcci terapeutici: prima, seconda e terza linea. Antitubercolari di prima scelta: Informazioni Generali, Strutture, Meccanismo d’Azione e Relazioni Struttura-Attività. Isoniazide, Pirazinamide, Rifampicina, Etambutolo. Antitubercolari di seconda scelta: Informazioni Generali, Strutture, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Ciprofloxacina, Kanamicina, Cicloserina, Linezolid. Lebbra: Patologia. Farmaci antileprotici: Informazioni Generali, Strutture, Meccanismo di Azione e Relazioni Struttura-Attività. Dapsone, Tiambutosina, Clofazimina.
8. Antiparassitari
Protozoi e classificazione. Amebiasi: Informazioni Generali. Trattamento Farmacologico: Meccanismo di Azione e Strutture. Emetina, Deidroemetina, Metronidazolo [S], Tinidazolo, Clorochina, Paromomicina, Iodochinolo, Carbarsone, Diloxanide Furoato. Altre infezioni protozoarie intestinali e loro trattamento farmacologico: Giardiasi, Balantidiasi, Toxoplasmosi, Criptosporidiosi e Isosporiasi. Trattamento Farmacologico per Giardiasi: Furazolidone, Chinacrina, Nitazoxanide. Infezioni genito-urinarie: Tricomoniasi. Informazioni generali, Metronidazolo, Tinidazolo. Infezioni Polmonari: polmonite da Pneumocystis Jirovecii. Trattamento della polmonite: Meccanismo di Azione, Strutture e Relazioni Struttura-Attività. Trimetoprim, Sulfametossazolo, Dapsone, Pentamidina diisetionato [S], Atovaquone, Trimetrexato, Leucovorina. Leishmania. Informazioni Generali, Vettore e Trattamento Farmacologico. Sodio stibogluconato, Meglumina Antimoniato, Amfotericina B, Miltefosina, Imiquimod, Sitamaquina. Tripanosomiasi Africana. Informazioni Generali, Vettore e Trattamento Farmacologico. Suramina sodica, Melarsoprolo, Eflornitina. Tripanosomiasi Americana. Informazioni Generali, Vettore e Trattamento Farmacologico. Nifurtimox, Benznidazolo. Malaria. Informazioni Generali, Vettore e Trattamento Farmacologico. Antimalarici Chinolinici: Meccanismo di Azione, Relazioni Struttura-Attività e Resistenza. Storia e derivati di origine naturale: estratti di china e alcaloidi (Chinina, Chinidina, Cinconina, Cinconidina). Derivati delle 8-Amminochinoline: Pamachina, Primachina[S], Tafenochina. Derivati delle 4-Amminochinoline: Clorochina[S], Amodiachina, Isochina. Derivati metanolici della Chinolina: Meflochina [S], Alofantrina, Lumefantrina. Antimalarici Derivati dell'Artemisina. Meccanismo di azione e Relazioni Struttura-Attività. Storia e scoperta dell'artemisina. Derivati semisintetici dell'artemisina: Diidroartemisinina, Artemeter, Arteeter, Sodio Artesunato, Acido Artelinico. Inibitori della sintesi de novo delle pirimidine: Pirimetamina [S], Proguanil, Cicloguanil, Sulfadossina, Atovaquone.
9. Farmaci antitumorali
Introduzione. Cause ed hallmarks del cancro. Farmaci che agiscono direttamente sugli acidi nucleici: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Antracicline (Doxorubicina, Epirubicina, Daunorubicina, Idarubicina), Mitoxantrone, Amsacrina, Dactinomicina. Agenti non intercalanti che inibiscono l’azione delle topoisomerasi sul DNA: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Podofillotossine (Podofillotossina, Etoposide, Teniposide), Camptotecine (Camptotecina, Topotecan, Irinotecan, SN-38). Agenti alchilanti e metallanti: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Mostarde azotate: Clormetina, Melfalan, Clorambucile, Estramustina, Bendamustina, Ifosfamide, Ciclofosfamide, TH-302. Cis-Platino ed Analoghi: Cisplatino, Carboplatino, JM 216, Oxaliplatino. Altri Agenti Alchilanti: Dacarbazina, Procarbazina, Lomustina, Carmustina, Temozolomide. Farmaci che agiscono su enzimi. Antimetaboliti: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Inibitori della diidrofolato reduttasi: Metotrexato, Pralatrexato, Pemetrexed. Inibitori della timidilato sintasi: 5-Fluorouracile, Raltitrexed, ZD 9331. Inibitori dell’adenosina deaminasi: Pentostatina. Inibitori della DNA Polimerasi: Citarabina, Are-CTP, Gemcitabina, Fludarabina. Antagonisti Purinici: 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina. Inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi: Olaparib, Rucaparib, Niraparib, Talazoparib. Terapie a base di ormoni: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Etinilestradiolo, Dietilstilbestrolo, Fosfestrolo, Medrossiprogesterone Acetato, Megestrolo Acetato, Fluossimesterone, Testosterone Propionato, Diidrotestosterone. Agonisti dell’LHRH: Leuprolide, Goserelin. Antiestrogeni: Tamoxifene, 4-Idrossitamoxifene, Toremifene, Raloxifene, Fulvestrant. Antiandrogeni: Flutamide, Ciproterone Acetato, Abiraterone. Inibitori dell’Aromatasi: Amminoglutetimmide, Anastrozolo, Letrozolo, Formestano. Farmaci Antitumorali che agiscono su Proteine Strutturali: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Agenti inibitori della Polimerizzazione della Tubulina: Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Combrestatine (Combrestatina A-4), Taxoidi (Paclitaxel, Docetaxel). Inibitori delle vie di Trasduzione del Segnale: Meccanismo di Azione e Tipi di Inibitori, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Inibitori delle Protein Chinasi. Inibitori chinasici del Recettore del Fattore di Crescita Epidermico (EGF-R): Gefitinib [S], PKI-166, Erlotinib. Inibitori Chinasici di EGF-R, ErbB2, VEGF-R: Lapatinib, Vandetanib. Inibitori Chinasici di Tirosina Chinasi Abelson c-Kit, PDFG-R e SRC: Imatinib [S], Nilotinib, Dasatinib, Tozasertib, Bosutinib, GNF-2, ON012380. Altri Bersagli Chinasici: Vemurafenib, Ruxolitinib, Vismodegib. Inibitori Multipli di Recettori Tirosina chinasici: Sunitinib, Vatalanib, Pazopanib, Sorafenib, Regorafenib. Inibitori Chinasici Derivanti da Fonti Naturali: Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus. Inibitori delle Metalloproteasi di Matrice: Meccanismo di Azione. Marimastat, CGS 27023A, Prinomastat, BAY 12-9655. Inibitori del Proteasoma: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Bortezomib, MG-132.

Chimica farmaceutica (G. Costantino, G. Sbardella)
Chimica farmaceutica (G.L. Patrick)
Foye's Principi di Chimica Farmaceutica
Chimica farmaceutica (A. Gasco, F. Gualtieri, C. Melchiorrre)